Tot ceea ce pacienții trebuie să știe despre Aduhelm (aducanumab) | New Alzheimer's Medicine

Articol recenzat de Dr. Jan de Witt

La 7 iunie 2021, FDA a aprobat aducanumab (produs sub denumirea comercială "Aduhelm") pentru tratamentul bolii Alzheimer, ridicând speranțele a milioane de pacienți cu Alzheimer și a familiilor acestora din întreaga lume, în timp ce experții și-au exprimat îngrijorarea cu privire la această decizie.

Aduhelm este primul medicament pentru boala Alzheimer aprobat de FDA în ultimii 18 ani Acest medicament susține, conform rezultatelor publicate, că este capabil să încetinească progresia bolii Alzheimer în sine, mai degrabă decât să amelioreze simptomele acesteia.

Decizia FDA de a aproba medicamentul a fost plină de controverse. Cu toate acestea, Biogen, producătorul Aduhelm, se așteaptă să înceapă expedierea Aduhelm către peste 900 de centre medicale din Statele Unite până la sfârșitul lunii iunie 2021.

Aduhelm este disponibil în prezent pentru pacienții potriviți din afara Statelor Unite în baza unei utilizări compasive sau a unui pacient desemnat. Aflați mai multe accesând secțiunea "Accesarea Aduhelm în afara Statelor Unite".

Boala Alzheimer: una dintre crizele sociale, medicale și economice majore ale secolului XXI

Boala Alzheimer este o afecțiune degenerativă a creierului care afectează în prezent peste 40 de milioane de persoane din întreaga lume și este cea mai frecventă cauză a demenței. Considerată timp de mulți ani o parte normală a îmbătrânirii, boala Alzheimer este acum recunoscută ca o afecțiune cu un impact grav asupra sănătății, economiei și societății.

Cercetătorii nu înțeleg încă pe deplin ce cauzează boala Alzheimer, dar se crede că aceasta este cauzată de o combinație de factori, cum ar fi:

• Îmbătrânirea: Boala Alzheimer este cel mai adesea diagnosticată după vârsta de 65 de ani (boala Alzheimer cu debut tardiv). Aproximativ o treime dintre persoanele în vârstă de 85 de ani și peste au boala Alzheimer. Modificările creierului legate de îmbătrânire pot contribui la apariția acestei afecțiuni.
• Istoricul familial: Faptul că un membru al familiei de gradul întâi suferă de Alzheimer crește riscul ca o persoană să dezvolte boala. Oamenii de știință cred că o predispoziție genetică poate cauza Alzheimer cu debut precoce, care apare la persoanele între 30 și 60 de ani. Doar 10% dintre pacienții cu Alzheimer prezintă forma precoce a bolii.
• Alți factori: Oamenii de știință au descoperit legături între declinul cognitiv și bolile de inimă, precum și între diabet și obezitate. Cele mai solide dovezi leagă sănătatea creierului de sănătatea inimii. Leziunile la cap au fost, de asemenea, legate de un risc crescut de Alzheimer, deoarece pot declanșa formarea plăcilor amiloide. Persoanele cu sindrom Down, în care un cromozom suplimentar dictează codul genetic pentru un tip de proteină amiloidă legată de Alzheimer, prezintă, de asemenea, un risc crescut.

Majoritatea persoanelor cu Alzheimer sunt diagnosticate în stadiul ușor, când simptomele devin mai pronunțate și boala a provocat deja leziuni cerebrale, în ciuda faptului că unele simptome încep să apară chiar și cu un deceniu înainte de diagnostic. Simptomele timpurii pot fi ignorate de pacienți (adesea din cauza rușinii) sau pur și simplu nu sunt observate de medici sau de membrii familiei. Pacienții au o speranță medie de viață de 3-11 ani după diagnosticare.

"În timp, mama a uitat cine eram"

Boala Alzheimer are trei stadii diferite:

• Ușoară: În primele etape, pacienții se confruntă cu pierderi de memorie, cum ar fi uitarea datelor și evenimentelor importante, repetarea frecventă a întrebărilor, luarea mai lungă pentru a finaliza sarcinile zilnice, probleme constante cu finanțele, rătăcirea frecventă a obiectelor și anxietate. (Pentru a afla mai multe despre cât de mult este normală pierderea memoriei odată cu îmbătrânirea, consultați acest infografic realizat de National Institutes of Health (NIH)'s National Institute on Aging).
• Moderată: Pe măsură ce boala progresează, pacienții au pierderi de memorie și confuzie crescute, dificultăți de comunicare și citire, dificultăți cu sarcinile de rutină, cum ar fi îmbrăcatul, probleme în recunoașterea familiei și a prietenilor, paranoia, halucinații și rătăcire.
• Severă: Pacienții cu Alzheimer sever se confruntă cu incapacitatea de a comunica, pierderea în greutate, dificultăți de înghițire și pierderea controlului asupra intestinelor sau vezicii urinare. În acest stadiu, pacienții stau în pat aproape tot timpul și sunt complet dependenți de alții pentru îngrijirea lor.

Suferințele bolnavilor de Alzheimer sunt cumplite, deoarece boala afectează fiecare aspect al vieții lor de zi cu zi. Mai jos puteți citi câteva povești scrise de pacienți sau de prieteni și rude ale pacienților.

Sandy, un fost dentist și profesor asistent la Harvard, a vorbit cu reporterii CNN despre faptul că și-a dat seama că uitarea sa a evoluat spre ceva mai rău: "'Mă uit la un dosar stomatologic timp de o oră și jumătate', își amintește el. 'Îl citesc, este în creierul meu. Apoi închideam dosarul și nu-mi aminteam literalmente nimic despre caz"". La scurt timp după aceea, a fost diagnosticat cu boala Alzheimer.

Fred Walker, a cărui soție a fost diagnosticată cu boala Alzheimer, a vorbit cu Alzheimer's Research UK despre soția sa: "'Folosirea telefonului a devenit peste puterile ei. Nu putea stăpâni toate butoanele. Aragazul era mult prea complex pentru a fi înțeles și exista întotdeauna pericolul ca ea să lase gazul deschis. Pregătirea unei cești de ceai i se părea prea complicată și nu înțelegea cât ceai, lapte și apă erau necesare.""

Boala Alzheimer, atunci când ajunge în stadii avansate și progresează în demență, este descrisă de Laury pentru Alzheimer's Society:

"[...] am pornit într-o nouă călătorie. Una care presupunea îngrijire 24 de ore din 24, vizite zilnice de tratament, iar mama devenea complet pierdută în ceața propriei minți. [...] Până în acel moment, nu am realizat întregul spectacol de groază pe care îl presupunea îngrijirea unei persoane dragi cu această boală crudă și insidioasă. [...] A început să aibă halucinații."

Sjaak Vink, fondatorul everyone.org , confirmă și recunoaște fiecare dintre aceste descrieri. Mama sa a fost diagnosticată cu Alzheimer în 2015.

Este un drum dificil pentru pacienți și pentru cei dragi - iar boala nu se limitează la a afecta doar viața lor personală și a celor dragi.

Presiune asupra îngrijitorilor, bugetelor și factorilor de decizie

Pe măsură ce starea lor se deteriorează, pacienții cu Alzheimer au nevoie de îngrijire din ce în ce mai solicitantă, cum ar fi îngrijire la domiciliu, îngrijire de noapte, servicii de menaj sau îngrijire medicală; în cele din urmă, pacienții pot fi nevoiți să locuiască în centre de îngrijire asistată sau aziluri. Boala are un impact puternic asupra pacientului, asupra membrilor familiei sale (care adesea se dedică îngrijirii pacientului), precum și asupra bugetului personal și al statului.

Îngrijitorii familiali se confruntă cu o misiune dificilă atunci când îi îngrijesc pe cei dragi cu boala Alzheimer. Un sondaj a arătat că 95% dintre îngrijitorii familiilor din Regatul Unit spun că acest lucru le-a afectat sănătatea fizică sau mentală, 69% au raportat că se simt în mod constant epuizați, 64% se simt anxioși și 49% deprimați.

În Europa, boala Alzheimer și alte forme de demență afectează aproximativ 10 milioane de persoane și se estimează că numărul acestora va crește la 14 milioane până în 2030. Costul economic al demenței în Europa este estimat să crească la peste 250 de miliarde EUR până în 2030, din care peste 50 % se datorează costurilor de îngrijire informală. Accesul la îngrijire și tratament este inegal și, în special în Europa de Est, lipsesc sistemele de sprijin și programele sociale disponibile pentru bolnavii de Alzheimer și îngrijitorii acestora.

În Statele Unite, boala Alzheimer a intrat recent pe lista primelor 10 cauze de deces și este singura din top 10 pentru care nu se cunoaște un tratament. Aceasta afectează 6 milioane de persoane în SUA și se estimează că numărul acestora va crește la 12 milioane până în 2050. Până la sfârșitul anului 2021, costul național total al îngrijirii persoanelor care trăiesc cu Alzheimer și alte demențe ar putea ajunge la 355 de miliarde de dolari și se preconizează că va ajunge la 1,1 trilioane de dolari până în 2050.

Această finanțare, oricât de astronomică ar părea, este necesară pentru a oferi pacienților un sprijin adecvat și, pe cât posibil, o viață demnă.

Din cauza îngrijirii permanente necesare, în special în stadiile avansate, pacienții cu Alzheimer sunt afectați în special atunci când îngrijirea lor este inadecvată, ceea ce se întâmplă în multe țări sau comunități. Numai în Regatul Unit, zeci de mii de persoane cu demență sunt internate în fiecare an la camera de urgență din cauza infecțiilor, căderilor și deshidratării, care rezultă din îngrijirea insuficientă. Acest lucru afectează și mai mult bugetele naționale de sănătate.

În timpul pandemiei COVID-19, bolnavii de Alzheimer au fost grav afectați și au suferit un număr mare de decese din cauza vârstei, a altor afecțiuni pe termen lung și a dificultăților legate de boala Alzheimer (de exemplu, probleme de memorie și confuzie care îi fac pe pacienți să se străduiască să urmeze orientările care previn infecțiile cu COVID-19).

Bolnavii de Alzheimer din centrele de îngrijire au resimțit consecințele dăunătoare și în alte moduri. Din cauza îngrijirii insuficiente și a separării forțate de cei dragi pentru a-i proteja de COVID-19, singurătatea și izolarea care au urmat le-au deteriorat și mai mult sănătatea mentală și fizică.

Sunt necesare tratamente eficiente pentru această boală, pentru a împiedica, de asemenea, criza economică și de sănătate să atingă proporții grave.

Aspecte importante în cercetarea bolii Alzheimer

În 1910, Emil Kraepelin, un medic din Germania, a denumit afecțiunea "boala Alzheimer", după medicul Alois Alzheimer, care a descoperit caracteristicile patologice ale demenței prezenile la un pacient cu pierderi profunde de memorie și agravarea schimbărilor psihologice. Cercetarea tratamentelor pentru boala Alzheimer a început abia la sfârșitul anilor 1980 în Statele Unite, dar s-a confruntat cu critici, deoarece medicii credeau încă că boala Alzheimer este o consecință inevitabilă a îmbătrânirii.

În Statele Unite, în 1978, Institutul Național pentru Îmbătrânire (NIA) și Asociația Alzheimer au încheiat un parteneriat cu Pfizer și au început primul studiu clinic pentru un medicament care ar trata simptomele bolii Alzheimer. Medicamentul a fost aprobat în 1993: Cognex (tacrina), conform rezultatelor publicate, a îmbunătățit abilitățile cognitive la unii pacienți, dar nu a împiedicat agravarea bolii.

În următorul deceniu, au fost aprobate încă șase medicamente, toate pentru tratarea simptomelor cognitive ale bolii Alzheimer:

• Aricept (donepezil): pentru tratarea simptomelor legate de memorie și gândire
• Razadyne (galantamină): pentru tratarea simptomelor legate de memorie și gândire
• Exelon (rivastigmină): pentru tratarea simptomelor legate de memorie și gândire
• Namenda (memantina): pentru a îmbunătăți memoria, atenția, rațiunea, limbajul
• Namzaric (memantină + donepezil): o combinație a celor de mai sus
• Belsomra (Suvorexant): pentru tratarea insomniei la pacienții cu Alzheimer

Ultimul medicament aprobat pentru tratamentul bolii Alzheimer a fost aprobat în 2003. Timp de decenii, boala Alzheimer a fost considerată o consecință naturală a îmbătrânirii. Puține resurse au fost dedicate găsirii unui tratament, deoarece se discuta dacă este vorba despre o boală reală. Cu toate acestea, în ultimii 20 de ani, cercetătorii au dedicat resurse ample studierii bolii și dezvoltării unui tratament.

Lipsa tratamentelor pentru Alzheimer nu se datorează neglijenței din partea companiilor farmaceutice - industria în general a investit miliarde în cercetare. Numai compania Eli Lilly a cheltuit 4,2 miliarde de dolari pe parcursul a trei decenii în încercarea de a dezvolta un medicament de succes, iar National Institutes of Health (NIH) din Statele Unite a cheltuit mai mult de 500 de milioane de dolari pe an pentru cercetarea și dezvoltarea de tratamente.

Din 2013, Congresul Statelor Unite a triplat bugetul anual al NIH pentru finanțarea cercetării Alzheimer și a demențelor asociate, ajungând la 3,1 miliarde de dolari în 2019.

Finanțarea națională și privată a dus la 2173 de studii clinice care au fost efectuate până în 2019 pentru a testa diverse teorii. Cele mai importante teorii testate:

• 19% din studii s-au axat pe ipoteza unui neurotransmițător
• 17,0 % din studii au testat o ipoteză de cascadă mitocondrială și alte ipoteze conexe
• 12,7% au testat ipoteza propagării tau

Cele 22,3% din studiile care vizează amiloidul se concentrează pe diferite modalități de reducere a plăcii:

• Anticorpi generați de sistemul imunitar împotriva beta-amiloidului: "Vaccinuri active" care, atunci când sunt injectate în organism, declanșează sistemul imunitar pentru a produce anticorpi care distrug beta-amiloidul și reduc nivelurile de beta-amiloid din creier.
• Anticorpi produși în laborator împotriva beta-amiloidei: "Vaccinuri pasive", care sunt considerate mai eficiente și mai sigure decât încercarea de a induce producerea de anticorpi în organism.
• Reducerea producției de beta-amiloid: Unele tratamente experimentale modifică comportamentul anumitor proteine care pot preveni sau reduce producția de beta-amiloid.
• Prevenirea agregării beta-amiloidului: Oamenii de știință cercetează medicamente care previn interacțiunile inițiale dintre beta-amiloid și celulele creierului care duc la moartea celulei creierului.
• Creșterea eliminării beta-amiloidului: Tehnici precum mobilizarea sistemului imunitar pentru a ataca beta-amiloidul sau administrarea de agenți naturali cu efecte anti-amiloid.
• Agenți naturali cu efecte anti-amiloide: Imunoglobulina intravenoasă (IVIg) obținută de la donatori de sânge uman conține anticorpi naturali care pot reduce nivelurile de beta-amiloid.

Ce este Aduhelm aducanumab-avwa)?

Aduhelm (aducanumab) este un anticorp anti-amiloid indicat pentru tratamentul bolii Alzheimer. Acesta este conceput pentru a elimina plăcile beta-amiloide care se formează între celulele creierului în cantități anormale la pacienții cu boala Alzheimer, ceea ce duce la moartea celulelor afectate ale creierului. Beta-amiloidul a fost identificat în 1984 și a fost rapid considerat principalul declanșator al deteriorării celulelor cerebrale, în timp ce în 1986 a fost identificată proteina tau, o componentă cheie a încurcăturilor și un al doilea declanșator al deteriorării celulelor cerebrale.

Aduhelm a fost dezvoltat de Biogen, Inc. o companie multinațională de biotehnologie cu sediul în Massachusetts, Statele Unite. Aduhelm se administrează ca o injecție lunară.

Aduhelm are o istorie lungă.

Compania elvețiană de biotehnologie Neurimmune Therapeutics AG, în colaborare cu Universitatea din Zurich, a identificat anticorpii anti-amiloid protectori la persoanele vârstnice sănătoase și la pacienții cu demență cu evoluție lentă și a condus la descoperirea aducanumab, ingredientul activ din Aduhelm. La pacienții cu boală Alzheimer ușoară, un an de perfuzii intravenoase lunare de aducanumab reduce placa amiloidă, ceea ce duce la încetinirea declinului cognitiv.

Neurimmune a acordat Biogen , în 2007, licența pentru aducanumab pentru tratamentul bolii Alzheimer și colaborează cu Biogen la dezvoltarea acestuia.

Cum funcționează Aduhelm ?

Boala Alzheimer pare să fie rezultatul acumulării neobișnuite în creier a două proteine, beta-amiloid și tau. Beta-amiloidul este o proteină prezentă în mod normal în creier care, în boala Alzheimer, se aglomerează în plăci amiloide între celulele creierului - teoria amiloidului afirmă că aceste plăci deteriorează și în cele din urmă ucid celulele creierului. Plăcile amiloide par să se dezvolte mai devreme în boală, în timp ce încurcăturile tau tind să apară mai târziu în boală. O mare parte din cercetările efectuate pentru a găsi un tratament pentru boala Alzheimer s-au axat pe eliminarea plăcilor amiloide.

Aduhelm este conceput pentru a trata Alzheimer în stadiile incipiente ale bolii prin legarea de plăcile amiloide, declanșând astfel sistemul imunitar pentru a distruge plăcile, considerându-le un invadator străin. Intenția este ca, odată ce plăcile sunt îndepărtate, celulele creierului să nu mai moară, iar funcțiile cognitive să nu se mai deterioreze. Aduhelm utilizează acest mecanism cu scopul de a încetini evoluția bolii, adresându-se în special pacienților aflați în stadiile incipiente ale bolii Alzheimer. Aduhelm nu inversează daunele care au fost deja produse.

Plăcile amiloide au fost o țintă a cercetării bolii Alzheimer și a dezvoltării medicamentelor timp de 3 decenii, iar Aduhelm este unul dintre tratamentele care au fost cercetate de-a lungul anilor.

"Biserica Sfântului Amyloid"

Oamenii de știință nu sunt încă de acord asupra cauzelor bolii Alzeimer, dar au anumite teorii. Una dintre acestea se numește "ipoteza amiloidului", iar Aduhelm a fost dezvoltat pe baza presupunerii că această teorie este corectă.

Ipoteza amiloidului afirmă că formarea plăcilor amiloide între celulele creierului cauzează moartea celulelor, ceea ce duce la declinul cognitiv. Este o teorie îndelungată, care nu a fost niciodată acceptată în mod universal, iar eșecul de până acum al studiilor clinice care vizează plăcile amiloide au încurajat criticii acesteia. Unii numesc grupul de susținători ai teoriei "Biserica Sfântului Amiloid" din cauza reticenței lor, la limita refuzului de a lua în considerare teorii alternative.

Chiar și funcția normală a beta-amiloidului în creier este contestată de cercetători, aceștia nefiind de acord cu privire la rolul pe care îl joacă în mod natural în corpul uman sau dacă este strict un marker al bolii Alzeimer.

Un contraargument comun la ipoteza amiloidului este faptul că plăcile se găsesc în creierele multor persoane în vârstă cu o cogniție normală. Interesant este faptul că unele examinări postmortem ale unor persoane de peste 90 de ani cu amintiri extraordinare au scos la iveală plăci amiloide în creierul lor în diferite grade - unele dintre ele aveau o densitate atât de mare încât semănau cu cele mai grave cazuri de Alzheimer și aveau, de asemenea, mult mai mulți neuroni decât persoanele care au murit cu Alzheimer.

Unii cercetători cred că beta-amiloidul ar putea avea de fapt un rol protector.

George Perry, neurobiolog la Universitatea Texas din San Antonio, sugerează că "acumularea de beta-amiloid și tau este de fapt un răspuns protector la presiunile metabolice legate de vârstă din celulă" și este deosebit de utilă în reducerea stresului oxidativ din creier (stresul oxidativ crește odată cu vârsta, ceea ce dăunează celulelor).

Mai multe studii au analizat alte cauze potențiale ale bolii Alzheimer. Un astfel de studiu a fost condus de cercetători de la Icahn School of Medicine at Mount Sinai din New York, care au descoperit că două tulpini ale unui virus numit HHV (care face parte din familia herpesvirusurilor) se găsesc în cantități mai mari în creierul persoanelor cu boala Alzheimer. Deși nu este sigur că aceste două virusuri cauzează boala (mai probabil cauza este combinația dintre virus și o anumită variantă genetică numită APOE), datele sugerează că infecția crește riscul de apariție a bolii Alzheimer și că persoanele tratate cu medicamente antivirale au de zece ori mai puține șanse de a dezvolta Alzheimer.

Cu toate acestea, în sprijinul teoriei amiloidului, există descoperiri genetice care leagă problemele genei amiloidului de apariția bolii Alzheimer cu debut precoce (la persoanele cu vârste cuprinse între 30 și 65 de ani). Sindromul Down este considerat un factor de risc, deoarece cercetătorii au descoperit că persoanele cu sindrom Down au o copie suplimentară a unui cromozom care conține gena care codifică o proteină amiloidă legată de boala Alzheimer cu debut precoce.

Alte anomalii genetice pot duce la producerea unor variante mai lungi de beta-amiloid, care formează plăci mai ușor, sau pot crește producția de beta-amiloid și cauza cazuri oarecum rare de boală Alzheimer cu debut precoce. Mai mulți membri ai unei familii pot fi purtători ai acestor mutații genetice și pot crește riscul unui individ de a dezvolta boala Alzheimer cu debut precoce.

Susținătorii teoriei amiloidului sugerează că studiile anterioare care au implicat medicamente care au vizat plăcile amiloide au fost pur și simplu eronate. De exemplu, un studiu cu semagacestat, un inhibitor al producției de proteine beta-amiloide, a înrăutățit cunoștințele participanților la studiu; cercetătorii au observat, de asemenea, o creștere a cancerului de piele în rândul participanților. Acest lucru s-ar putea datora faptului că semagacestatul a inhibat producerea și a altor proteine, nu numai a beta-amiloidului, dintre care unele au funcții importante în corpul uman.

Cea mai susținută explicație pentru eșecul acestor studii care vizează amiloizii este că medicamentele sunt cele potrivite, dar sunt administrate la momentul nepotrivit în evoluția bolii Alzheimer - sunt administrate prea târziu în procesul de formare a plăcilor amiloide, un proces care începe cu zeci de ani înainte de apariția simptomelor.

Michael Murphy, neurocercetător la Universitatea din Kentucky, remarcă faptul că "probabil că avem deja un medicament care ar putea trata boala Alzheimer, dacă l-am administra oamenilor în vârstă de 50 de ani".

Există o dezbatere semnificativă cu privire la cauzele bolii Alzheimer, iar experții nu sunt încă aliniați - dar pacienții și cercetătorii au prins un suflu nou cu rezultatele aducanumab într-unul dintre studiile clinice de fază 3 ale Aduhelm.

Aduhelm în studii clinice

Studiile clinice au loc în patru faze:

• Faza 0: Medicamentul este testat în cantități foarte mici pe mai puțin de 15 participanți pentru a se asigura că nu este dăunător și că studiul poate continua.
• Faza 1: Medicamentul este testat pe 20 până la 80 de participanți fără probleme de sănătate subiacente, pentru a se asigura că nu există efecte secundare grave. Conform FDA, aproximativ 70% dintre medicamente trec la faza 2.
• Faza 2: Medicamentul este testat pe câteva sute de participanți cu afecțiunea pentru care este destinat medicamentul, pe o durată de câteva luni sau ani, pentru a aduna informații despre eficacitatea și efectele secundare ale acestuia. Aproximativ 33% dintre medicamente trec la faza 3.
• Faza 3: Medicamentul este testat pe până la 3 000 de participanți cu afecțiunea pentru care este destinat medicamentul și poate dura mai mulți ani. Medicamentul trebuie să se dovedească a fi sigur și eficient. 25-30% dintre medicamente trec la faza 4.
• Faza 4: Această fază implică mii de participanți pe parcursul mai multor ani și are loc după ce FDA a aprobat medicamentul. Scopul său este de a aduna mai multe informații cu privire la siguranța și eficacitatea acestuia pe termen lung.

Aduhelm în faza 1

Biogen a efectuat mai multe studii clinice de investigare a aducanumab, începând cu trei studii de fază 1 în 2011, care au testat aducanumab la voluntari sănătoși și la pacienți cu boala Alzheimer în SUA și Japonia, lucrând cu doze diferite de aducanumab și placebo. Unii pacienți au fost înrolați timp de peste 3 ani.

În 2016, Biogen a publicat rezultatele studiului său clinic de fază 1, în cadrul căruia cercetătorii au administrat perfuzii intravenoase lunare de aducanumab timp de un an participanților la studiu cu boală Alzheimer ușoară. Participanții tratați cu aducanumab au prezentat niveluri reduse de beta-amiloid în creier și o încetinire a declinului cognitiv, măsurată prin evaluarea oficială a demenței clinice. Printre participanții care au primit perfuzii cu aducanumab, cercetătorii Biogen au înregistrat, de asemenea, o reducere a efectelor secundare, cum ar fi ARIA (anomalii imagistice legate de amiloid, de exemplu edem cerebral sau sângerări în creier). Biogen a considerat că aceste rezultate sunt suficient de încurajatoare pentru a trece la faza 2.

Aduhelm în faza 2

Biogen a început studiile de fază 2 la sfârșitul anului 2018 și a evaluat siguranța administrării continue a aducanumab, în plus față de verificarea reducerii plăcilor amiloide și a încetinirii declinului cognitiv la participanții cu boala Alzheimer simptomatică și în stadiu incipient.

Aducanumab nu și-a atins obiectivul principal de încetinire a declinului cognitiv la 12 luni, dar după ce datele din studiu au fost revizuite în 18 luni în cadrul unei reanalize, s-au observat efecte pozitive la una dintre cele cinci doze - cea mai mare doză de aducanumab. S-a demonstrat că cea mai mare doză a redus plăcile amiloide din creier, precum și că a prezentat răspunsuri pozitive asupra cogniției.

Au fost observate efecte secundare, ca și în faza 1, cum ar fi ARIA (anomalii imagistice legate de amiloid) la aproximativ 10% din toți participanții și la mai puțin de 15% din participanții care au primit cele mai mari doze de aducanumab.

"Rezultatele la 18 luni ale studiului BAN2401 sunt impresionante și oferă un sprijin important pentru ipoteza amiloidului, a declarat Jeff Cummings, director fondator, Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health, într-o declarație pentru Biospace.

Aduhelm în faza 3

După rezultatele studiului de fază 2, Biogen a efectuat două studii de fază 3, denumite Engage și Emerge, care au înrolat puțin sub 3300 de participanți cu boala Alzheimer relativ ușoară în America de Nord, Australia, Europa și Asia. Aducanumab a fost administrat o dată pe lună în doze mici și mari prin injectare în fluxul sanguin și comparat cu rezultatele participanților care au primit un placebo.

În martie 2019, Biogen a oprit cele două studii de fază 3, citând o analiză a futilității efectuată de un comitet independent de monitorizare a datelor, care a concluzionat că aducanumab nu pare să funcționeze conform intenției.

Decizia a afectat 3 300 de participanți la studiu. Protocoalele de participare la studiu presupuneau vizite frecvente și prelungite și includeau prelevări de sânge, RMN-uri, scanări PET și, uneori, puncții lombare. La șapte luni după oprirea celor două studii, Biogen a anunțat că o reanaliză a datelor suplimentare a indicat că, la doze mari, medicamentul pare să reducă declinul cognitiv.

Biogen a scris într-un comunicat de presă că datele suplimentare constau în rezultate de la un subset de pacienți din studiul de fază 3 Engage care au primit o doză mare de aducanumab și au înregistrat o reducere semnificativă a deficiențelor cognitive și funcționale (memorie, orientare, limbaj), precum și beneficii pentru activitățile din viața de zi cu zi (efectuarea treburilor casnice, cumpărături, călătorii independente în afara casei). Pe baza acestor rezultate, Biogen a solicitat aprobarea de reglementare pentru aducanumab în octombrie 2019 și a primit-o la începutul lunii iunie 2021.

Deși studiile clinice de fază 3 nu au fost pe deplin concludente cu privire la beneficiile terapiei în ceea ce privește cunoașterea și funcția, FDA a concluzionat că studiile au demonstrat că aducanumab, produs sub denumirea comercială Aduhelm, poate reduce plăcile amiloide, ceea ce a stat la baza deciziei de aprobare accelerată a FDA.

Participantul la studiu și reporterul Phil Gutis a scris pentru platforma de știri Being Patient: "Am aflat prin intermediul unui studiu longitudinal PET că nu mai am amiloid în creier. Scanarea, efectuată în urmă cu aproximativ doi ani ca parte a studiului Aging Brain Cohort la Penn Memory Center, mi-a confirmat bănuielile tot mai clare că aducanumab mă ajută într-adevăr. Am început să mă simt ca și cum aș fi ieșit dintr-o ceață mentală constantă ... Partea negativă este că amintirile pe care le-am pierdut nu au revenit."

Efecte secundare și contraindicații ale Aduhelm

Conform Ghidului de medicație al Biogen, înainte de a lua în considerare Aduhelm, pacienții trebuie să își informeze furnizorii de asistență medicală cu privire la toate condițiile lor medicale, inclusiv dacă:

• sunteți gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă
• alăptează sau intenționează să alăpteze

Pacienții trebuie să le comunice furnizorilor lor de asistență medicală orice medicamente pe care le iau, inclusiv medicamentele eliberate pe bază de rețetă și fără rețetă, vitaminele și suplimentele pe bază de plante.

Conform Ghidului medicamentului Biogen, principalul efect secundar cunoscut al Aduhelm este ARIA (anomalii imagistice legate de amiloid), cum ar fi edemul cerebral și sângerarea în creier. Celelalte efecte secundare sunt:

• reacții alergice grave, cum ar fi umflarea feței, buzelor, gurii sau limbii și urticarie
• dureri de cap
• diaree
• confuzie/delirium/ stare mentală alterată/disorientare
• căderi

ARIA este un efect secundar frecvent care nu provoacă de obicei niciun simptom, dar poate fi grav. Cel mai frecvent este observată ca o umflătură temporară la nivelul creierului care, de obicei, se rezolvă de la sine în timp. În același timp, îndepărtarea amiloidului din creier îndepărtează și amiloidul din vasele de sânge, ceea ce poate crea mici pete de sângerare în sau pe suprafața creierului.

ARIA a fost observată la 41% dintre participanții la studiile clinice care au primit aducanumab, comparativ cu 10% dintre participanții care au primit un placebo.

Deși majoritatea persoanelor cu umflături în zone ale creierului nu au simptome, aproximativ 30% dintre persoane pot avea simptome ușoare, cum ar fi:

• confuzie
• dureri de cap
• amețeli
• modificări ale vederii
• greață

Daniel Gibbs, neurolog pensionat și participant pe termen lung la studiile clinice Aduhelm , a împărtășit experiența sa cu un efect secundar ARIA extrem de rar:

"Ar trebui să spun mai întâi, și aceasta este dogma care este în mare parte adevărată, că [ARIA] sunt de obicei benigne. Majoritatea oamenilor nu știu că o au. [ARIA] sunt detectate doar la scanările RMN, unde vor exista mici zone de umflături sau mici zone de depunere a fierului din cauza sângerării. Dacă oamenii au simptome, acestea sunt de obicei ușoare. Durerea de cap este cea mai frecventă, uneori confuzia.

Dar aproape întotdeauna, chiar și cu ARIA simptomatice, dacă opriți medicamentul, acestea vor dispărea în câteva luni. Medicamentul poate fi reînceput din nou în siguranță. Au existat foarte puține cazuri, cel puțin care au fost discutate de producătorul medicamentului Biogen, [de] ARIA catastrofale sau grave, iar al meu a fost în această categorie. [...]

Am început să am o creștere a durerilor de cap. Am dureri de cap nu în mod neobișnuit, așa că nu m-am gândit la nimic, dar acestea au devenit puțin mai frecvente și poate puțin mai severe, dar încă ameliorate de [medicamentele] fără prescripție medicală. [...]

Apoi, cu o noapte sau două înainte de Crăciunul din 2017, am avut cea mai gravă durere de cap din viața mea, genul pe care noi, neurologii, l-am asocia cu hemoragia subarahnoidiană, o sângerare masivă în creier. Mi-am luat tensiunea arterială și a fost foarte mare și a rămas mare, așa că am crezut că am avut un accident vascular cerebral.

Am rugat-o pe soția mea să mă ducă la camera de urgență, iar când am ajuns la spitalul nostru local, chiar nu puteam oferi un istoric coerent. [...]

Dar în câteva zile m-am simțit un pic mai bine. Durerea de cap a dispărut, dar încă aveam probleme cu cititul. În următoarea lună, situația s-a înrăutățit puțin. RMN-urile mele de atunci au arătat că era vorba de ARIA, cu umflături și sângerări pe tot creierul. Deoarece a crescut, s-a considerat că ar trebui tratată. Am primit cinci doze mari de steroizi, care au ameliorat imediat durerea de cap și confuzia. Dar a fost nevoie de aproximativ șase luni pentru ca umflătura din creierul meu să dispară complet."

Având în vedere aceste potențiale efecte secundare rare, dar grave, furnizorii de asistență medicală ai pacienților vor trebui să efectueze scanări prin rezonanță magnetică (RMN) înainte și în timpul tratamentului cu Aduhelm pentru a verifica ARIA.

Aprobarea Aduhelm (aducanumab)

La 7 iunie 2021, FDA a acordat aprobarea accelerată pentru Aduhelm (aducanumab) pentru tratamentul bolii Alzheimer.

Aprobarea accelerată este un tip de aprobare care poate fi acordată medicamentelor care prezintă un efect terapeutic pozitiv în cadrul studiilor clinice, înainte ca toate dovezile concludente să fi fost prezentate. Aceasta se poate aplica numai medicamentelor pentru afecțiuni grave care răspund unei nevoi medicale nesatisfăcute; ultimul medicament aprobat pentru tratamentul bolii Alzheimer a fost aprobat în urmă cu mai bine de 18 ani.

Aprobarea accelerată este acordată condiționat. FDA solicită producătorului, Biogen, să efectueze un nou studiu clinic pentru a verifica beneficiile clinice ale medicamentului. În cazul în care studiul nu demonstrează beneficii, FDA ar putea retrage aprobarea medicamentului. Biogen are timp până în 2029 să finalizeze un alt studiu clinic pentru a confirma beneficiile aducanumabului pentru pacienții cu Alzheimer; experții susțin că un al treilea studiu clinic, care ar putea fi finalizat în doi ani, ar fi fost o opțiune mai bună decât să aștepte opt ani pentru a afla dacă medicamentul funcționează, în timp ce pacienții urmează tratamentul costisitor și speră la mai bine.

O controversă medicală cu implicații financiare

Decizia FDA de a aproba aducanumab a nedumerit experții care spun că nu există suficiente dovezi că Aduhelm este un tratament eficient pentru boala Alzheimer. Mulți dintre aceștia, inclusiv un grup independent, au sfătuit FDA că dovezile disponibile ridică îndoieli semnificative cu privire la faptul că aducanumab ar putea încetini declinul cognitiv și au dezbătut dacă rezultatele pozitive din doar unul dintre cele două studii de fază 3 reprezintă o bază suficientă pentru aprobarea FDA.

La scurt timp după aprobare, trei oameni de știință au demisionat în semn de protest din comitetul independent care a consiliat FDA cu privire la tratament, invocând lipsa de dovezi convingătoare. Aceștia au criticat, de asemenea, decizia FDA de a aproba aducanumab pentru orice persoană cu Alzheimer, în ciuda faptului că studiul a fost efectuat în stadiul incipient al bolii Alzheimer, precum și acceptarea teoriei conform căreia reducerea plăcii amiloide ar încetini de fapt simptomele cognitive ale acestora (în ciuda dezacordului comunității științifice cu privire la validitatea acesteia).

Decizia FDA de a aproba aducanumab în aceste condiții ar putea avea mai multe ramificații.

• Alte medicamente care vizează plăcile amiloide, cum ar fi donanemab de la Eli Lilly, ar putea fi aprobate mai repede decât se prevăzuse anterior, stimulând interesul companiilor farmaceutice de a investi în medicamente pentru Alzheimer sau de a-și continua implicarea în studiile existente.
• Decizia FDA a creat o percepție a flexibilității de reglementare care ar putea stimula alte companii biotehnologice să dezvolte medicamente pentru afecțiuni rare, un impuls care s-a dezumflat după o lungă serie de eșecuri ale studiilor clinice, în special în cei 18 ani dintre aprobările tratamentelor pentru Alzheimer.
• Medicamentul este destul de costisitor, ajungând la 56 000 de dolari pe an, ceea ce înseamnă că ratele asigurărilor private de sănătate ar putea crește, deoarece asigurătorii vor trebui să plătească pentru el, și va crește povara asupra contribuabililor ca parte a Medicare (asigurarea națională de sănătate din SUA). Unii spun că ar putea fi "devastator" pentru Medicare, nu numai din cauza costurilor sale de bază, ci și pentru că tratamentul cu Aduhelm necesită ca pacienții să aibă diagnostice mai timpurii cu puncții medulare pentru a detecta amiloidul și monitorizare constantă cu RMN-uri (printre altele), ceea ce crește semnificativ costurile și pune presiune pe sistemele medicale.

Aprobarea este, de asemenea, considerată un câștig pentru Biogen, deoarece acțiunile sale au crescut cu peste 50%, în timp ce acțiunile partenerului japonez Eisai Co au urcat cu 56%. Conform previziunilor analiștilor, Aduhelm ar putea genera vânzări de aproximativ 10 miliarde de dolari, având în vedere că numai în SUA există 6 milioane de persoane diagnosticate cu boala Alzheimer. Medicamentul este important pentru creșterea Biogen, deoarece concurența a afectat vânzările medicamentelor lor - Tecfidera pentru scleroza multiplă (SM) și Spinraza pentru atrofia musculară spinală (AMS).

Spinraza este un alt medicament din portofoliul Biogen cu un preț ridicat, la un preț de listă de 750 000 $ pentru primul an de tratament și 375 000 $ pe an ulterior.

Nu toată lumea critică decizia FDA de a aproba Aduhelm

Deoarece Alzheimer este o boală progresivă, pacienții au nevoie de tratament mai degrabă mai devreme decât mai târziu. Vestea deciziei FDA a dat multe speranțe noi, fie că tratamentul funcționează pentru ei sau pentru persoana iubită, fie că va stimula alte companii să dezvolte alte tratamente pentru Alzheimer.

Grupurile de susținere a pacienților au militat energic pentru aprobare, deoarece există doar șase alte tratamente disponibile pentru boala debilitantă, care abordează simptomele doar pentru câteva luni. În noiembrie 2020, comitetul consultativ al FDA a votat împotriva aprobării Aduhelm, ceea ce a stârnit furie și apoi acțiune în rândul Asociației Alzheimer, care a organizat apoi o campanie pentru a-și exprima sprijinul pentru potențialul medicamentului și pentru a sublinia nevoia de speranță și progres.

În ianuarie 2021, FDA și grupurile de pacienți s-au întâlnit într-o sesiune de ascultare în cadrul căreia pacienții, îngrijitorii, clinicienii și avocații s-au declarat în favoarea tratamentului, argumentând, printre altele, că pacienții nu își pot permite să mai aștepte pentru un tratament.

Directorul Biroului de medicamente noi al FDA, Peter Stein, a confirmat în timpul unei conferințe de presă că opiniile pacienților au jucat un rol important. El a declarat că FDA "a auzit foarte clar de la pacienți că sunt dispuși să accepte o anumită incertitudine pentru a avea acces la un medicament care ar putea oferi beneficii semnificative în prevenirea progresiei acestei boli, care, după cum știm cu toții, poate avea consecințe foarte devastatoare".

Patrizia Cavazzoni, directorul interimar al Centrului FDA pentru evaluarea și cercetarea medicamentelor, a declarat în cadrul aceleiași conferințe de presă că "datele susțin faptul că pacienții și îngrijitorii au posibilitatea de a alege să utilizeze acest medicament".

"Această aprobare a medicamentului FDA deschide o nouă eră în tratamentul și cercetarea Alzheimer", a declarat Maria Carrillo, Ph.D., director științific al Asociației Alzheimer. "Istoria ne-a arătat că aprobările primului medicament dintr-o nouă categorie revigorează domeniul crește investițiile în noi tratamente și încurajează o mai mare inovare."

Când va fi aprobat Aduhelm în Europa?

Boala Alzheimer se transformă rapid într-una dintre crizele medicale, economice și sociale majore ale secolului - și una care este dificil de detectat la timp, mai ales având în vedere lipsa de specialiști în Europa care pot confirma un diagnostic. Numai în Europa, începând din 2018, 9,7 milioane de persoane suferă de boala Alzheimer și de alte forme de demență; până în 2030, se preconizează că numărul pacienților va crește la 14 milioane, ceea ce creează o nevoie stringentă de tratamente eficiente.

Aduhelm nu a fost încă aprobat în afara Statelor Unite. Biogen a depus o cerere pentru revizuirea reglementărilor în Uniunea Europeană în octombrie 2020, precum și în Japonia, Canada, Australia și Brazilia la sfârșitul anului 2020.

Potrivit Agenției Europene pentru Medicamente (EMA), evaluarea unei cereri de autorizație de introducere pe piață pentru un medicament nou durează, de obicei, aproximativ un an, mai puțin în cazul în care dezvoltatorului medicamentului i se acordă o evaluare accelerată.

În luna martie a acestui an, instalația de producție a Biogen din Elveția, în valoare de 2 miliarde de dolari, a primit o licență de bună practică de fabricație (GMP) din partea Agenției Elvețiene pentru Produse Terapeutice (Swissmedic). Biogen intenționează să solicite aprobarea FDA pentru a produce Aduhelm în fabrica elvețiană la sfârșitul anului 2021 și se așteaptă să furnizeze medicamentul pentru mai mult de 1 milion de pacienți pe an.

Accesarea Aduhelm în afara Statelor Unite ale Americii

Aduhelm este în prezent aprobat de FDA și disponibil pentru rezidenții din Statele Unite - și există reglementări care permit ca medicamentele să fie importate în țările în care nu sunt aprobate în prezent.

Pacienții cu boli care le pun viața în pericol sau debilitante au dreptul de a avea acces la medicamente, de a le achiziționa și de a le importa cu ajutorul medicilor curanți.

Pacienții și medicii lor pot face acest lucru pe baza utilizării compasive sau a reglementărilor privind importul pacientului desemnat, o excepție legală de la regula generală conform căreia, în mod normal, un medicament poate fi accesat numai după autorizarea/aprobarea pe piață (indiferent de formularea pe care o folosim) în țara în care trăiește pacientul. Această excepție permite pacienților să acceseze și să obțină în mod legal, etic și sigur medicamente care nu sunt încă aprobate în țara lor.

Citiți mai multe despre "baza pacientului numit" aici (EMA).

everyone.org se angajează ca pacienții și medicii lor curanți să aibă acces la orice medicament disponibil în întreaga lume pentru cel mai bun tratament posibil. Operăm 100% în conformitate cu reglementările din țara dumneavoastră, dacă vă aflați în afara Statelor Unite. Dacă doriți să citiți mai multe detalii, să accesați medicamentul sau doriți să contactați echipa noastră de asistență , puteți face acest lucru aici.

Cât costă Aduhelm ?

Biogen a anunțat că costul Aduhelm la doza de întreținere (10 mg/kg) pentru un pacient mediu ar fi de 56.000 de dolari pe an. Această sumă nu include testele pe care pacienții trebuie să le facă înainte de tratament și în timpul tratamentului.

Biogen a primit critici cu privire la prețul ridicat al medicamentului pe an.

Institutul non-profit Institute for Clinical and Economic Review (ICER), care analizează prețurile medicamentelor, a indicat că un preț anual corect ar varia între 2.500 și 8.300 de dolari pe pacient în fiecare an. Într-o declarație, ICER a afirmat că aprobarea FDA nu a reușit să protejeze pacienții, iar Biogen ar putea încasa mai mult de 50 de miliarde de dolari pe an "chiar și în așteptarea unor dovezi care să confirme că pacienții primesc beneficii reale de pe urma tratamentului".

Directorul general al Biogen, Michel Vounatsos, a răspuns criticilor afirmând că prețul medicamentului este justificat de valoarea pe care o va aduce pacienților și unei societăți mai puțin împovărate de Alzheimer și că prețul este o reflectare a "două decenii de lipsă de inovare". "Este timpul să investim în tratament", a adăugat el.

La everyone.org, nu putem influența prețul stabilit de Biogen. Suntem în măsură să ajutăm pacienții să acceseze Aduhelm la următoarele prețuri:

• 1 958,58 EUR pentru un flacon de 170 mg/1,7 ml (100 mg/mL)
• 3.046,68 EUR pentru un flacon de 300 mg/3 mL (100 mg/mL)

Faceți o cerere aici pentru informații suplimentare.

Tratamente viitoare pentru boala Alzheimer

Un studiu publicat în mai 2021 arată că, în prezent, există 126 de tratamente în studii clinicepentru boala Alzheimer. 82,5% dintre acestea vizează modificarea bolii, 10,3% îmbunătățesc cogniția, iar 7,1% se concentrează pe ameliorarea simptomelor neuropsihiatrice.

• Studii de fază 3: 28 de tratamente (inclusiv aducanumab)
• Studii de fază 2: 74 de tratamente
• Studii de fază 1: 24 de tratamente

Este foarte probabil ca tratamentele aflate în faza 3 de testare să fie aprobate în anul următor.

Lecanemab

Acționând într-un mod similar cu aducanumab (declanșând sistemul imunitar pentru a elimina plăcile beta-amiloide), anticorpul monoclonal lecanemab este promițător, conform rapoartelor publicate, și a trecut în faza 3 a studiilor clinice.

Gantenerumab

Gantenerumab se leagă de beta-amiloid, în special de plăcile de beta-amiloid comparativ cu beta-amiloidul individual care circulă în sânge. Se crede că acesta dizolvă plăcile amiloide și elimină beta-amiloidul prin stimularea fagocitozei, un proces prin care o celulă ia o anumită moleculă în sine și o digeră. Studiile clinice anterioare cu gantenerumab au arătat că acesta a redus plăcile beta-amiloide la persoanele cu cea mai frecventă formă de Alzheimer care nu este cauzată direct de mutații genetice. Acesta continuă să fie studiat în două mari studii globale de fază III.

Solanezumab

Solanezumab este un anticorp care își propune să "curețe" beta-amiloidul din sânge și din lichidul cefalorahidian, prevenind astfel formarea plăcilor. Beneficiile au fost raportate la participanții care au luat parte la întreaga perioadă de trei ani și jumătate a studiilor și mai puțin la participanții care s-au alăturat mai târziu, astfel încât mai sunt încă multe de învățat despre efectele sale.

Donanemab

Donanemab pare a fi un alt medicament viitor promițător pentru tratamentul Alzheimer. Acesta este testat de Eli Lilly and Company, care intenționează să înscrie 1 500 de participanți într-un studiu de amploare pentru a confirma rezultatele studiului său mai mic; acest studiu anterior a durat 76 de săptămâni și a inclus 257 de pacienți și, conform rapoartelor, a arătat că donanemab a încetinit semnificativ evoluția bolii Alzheimer.

Altele

Saracatinib este un compus experimental care acționează ca un inhibitor al unei proteine numite Fyn kinază, care ajută la formarea plăcilor beta-amiloide. Un studiu efectuat pe șoareci a arătat că saracatinib, prin inhibarea Fyn kinazei, a fost eficient în inversarea pierderii memoriei la șoareci. Inhibarea Fyn kinazei poate preveni sau întârzia progresia bolii.

Cercetătorii de la Salk Institute for Biological Studies din California studiază o substanță chimică numită fisetină și au dezvoltat o versiune a fisetinei numită CMS121, care s-a dovedit a fi eficientă în încetinirea pierderii de celule cerebrale. Este nevoie de mai multe cercetări înainte ca un medicament să fie gata pentru aprobare.

În ceea ce privește aprobarea recentă a Aduhelm, Maria Carrillo, Chief Science Officer pentru grupul de apărare a pacienților Alzheimer's Association din Chicago, SUA, a declarat pentru Nature: "Suntem plini de speranță, iar acesta este începutul - atât pentru acest medicament, cât și pentru tratamente mai bune pentru Alzheimer".

"Tot ceea ce suntem cu adevărat sunt gândurile noastre și creierul nostru." - Sandy, fost dentist și profesor asistent și bolnav de Alzheimer.

La everyone.org, suntem convinși că știința contribuie la progresul rasei umane și îmbunătățește sau chiar salvează vieți. Boala Alzheimer pune în pericol calitatea vieții multora. Îi încurajăm pe oamenii de știință dedicați găsirii unei soluții (parțiale) să persevereze și așteptăm cu nerăbdare ca tratamentele aflate în curs de dezvoltare care prezintă rezultate promițătoare să fie aprobate și să devină accesibile pentru pacienții cu Alzheimer din întreaga lume în următorii 3 ani.