Inhibitorii KRAS pentru cancerul pulmonar: Totul despre noile tratamente care aduc speranță

Ultima actualizare: 15 ianuarie 2024

Inhibitorii KRAS pentru cancerul pulmonar: Totul despre noile tratamente care aduc speranță

Puteți avea acces legal la medicamente noi, chiar dacă acestea nu sunt aprobate în țara dumneavoastră.

Aflați cum

Dacă tu sau cineva apropiat ție sunteți un pacient cu cancer pulmonar, probabil că sunteți deja familiarizat cu termenul KRAS. Fie că acesta este cazul, fie că sunteți nou în domeniu, ați ajuns la locul potrivit. 

În acest articol, vom explica tot ce trebuie să știți despre mutațiile KRAS și inhibitorii KRAS, inclusiv cum funcționează și cum schimbă peisajul tratamentelor pentru cancerul pulmonar.

Oncogenul KRAS și mutațiile sale

KRAS, prescurtarea de la Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog. Ca și alți oncogeni, KRAS are capacitatea de a transforma celulele în celule canceroase, în anumite circumstanțe [1]. Aceste circumstanțe sunt adesea legate de mutații ale oncogenei - și anume mutațiile KRAS.

Forma naturală, neschimbată a KRAS este cunoscută sub numele de KRAS de tip sălbatic. Aceasta produce o proteină care semnalează celulelor că trebuie să crească, să se înmulțească sau să moară. 

Atunci când apare o mutație KRAS, proteina produsă de oncogenul KRAS devine hiperactivă. Aceasta trimite semnale către celule, determinându-le să crească și să se răspândească în organism [2].

Tipuri de mutații KRAS în cancerul pulmonar

Mutațiile KRAS apar în 20-40% din toate cancerele pulmonare [4]. Există mai multe tipuri de mutații KRAS. Cu toate acestea, atunci când vine vorba de cancerul pulmonar, cele mai frecvente mutații sunt KRAS G12C, G12D și G12V. Acestea reprezintă 33,6%, 23,9% și, respectiv, 22,1% din totalul mutațiilor KRAS [3].

 

 

mutații krasmutații kras
Sursa: Frontiere în oncologie

Tratamente standard pentru cancerul pulmonar cu mutație KRAS

Prima linie de tratament pentru cancerul pulmonar este aceeași pentru pacienții cu și fără mutație KRAS. Cursurile standard de tratament includ chirurgia, radioterapia, chimioterapia, imunoterapia sau o combinație a acestora [5].

Chimioterapia are efect asupra mutațiilor KRAS?

Pentru unii pacienți, terapiile standard pot da rezultate pozitive. Rezultatele variază de la un pacient la altul. Unele studii arată că imunoterapia poate fi mai eficientă decât chimioterapia împotriva NSCLC cu mutație KRAS. De fapt, cancerele pulmonare cu celule non-small (NSCLC) cu mutație KRAS par să răspundă la imunoterapie la fel de bine ca NSCLC fără mutație KRAS [6]. 

Dar ce se întâmplă cu pacienții care nu au succes (suficient) cu cursurile standard de tratament? Până în 2021, nu existau alte opțiuni de tratament de linia a doua disponibile pentru pacienții cu NSCLC cu mutații KRAS.

Acum, există un nou tip de tratament. Inhibitorii KRAS. 

Inhibitorii KRAS: Nu mai este un vis irealizabil

Timp de decenii, țintirea directă a proteinelor mutante KRAS a reprezentat o sarcină dificilă pentru cercetătorii din domeniul cancerului. Parțial, datorită naturii KRAS. Suprafața sa mică și superficială face dificilă legarea moleculelor mici la aceasta [7]. În plus, fiecare tip de mutație KRAS necesită o abordare diferită. Ceea ce funcționează pe KRAS G12C nu va funcționa neapărat pe KRAS G12D sau KRAS G12V.

De-a lungul anilor, au fost explorați inhibitori indirecți ai KRAS. Unii au încercat să întrerupă localizarea KRAS pe membrană. Alții au încercat să interfereze cu interacțiunea dintre KRAS și proteinele sale efectoare. Toate aceste abordări indirecte au avut rezultate slabe [7].

De aceea, existența primilor inhibitori direcți KRAS aprobați este cea mai mare descoperire recentă în tratamentul NSCLC cu mutație KRAS.

noi inhibitori krasnoi inhibitori kras

Inhibitori KRAS pentru KRAS G12C 

Datorită mecanismului său dinamic de ciclare a nucleotidelor, KRAS comută rapid între o stare "activă" și una "inactivă" - adică o stare în care trimite semnale de creștere celulelor sau o stare în care nu o face. Atunci când apare mutația KRAS G12C, KRAS rămâne "blocat" într-o stare activă de semnalizare [8].

Ceea ce cercetătorii urmăresc de mult timp să obțină cu inhibitorii KRAS G12C este stabilizarea KRAS în starea sa inactivă. 

În prezent, există doi inhibitori KRAS G12C aprobați care realizează acest lucru. Unul este Sotorasib (cunoscut și ca Lumakras) și celălalt - Adagrasib (cunoscut și ca Krazati).

Sotorasib Lumakras)

De la aprobarea sa de către FDA în 2021, Sotorasib a fost aprobat în multe alte regiuni din întreaga lume. Este utilizat ca terapie de linia a doua pentru pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-small avansat cu mutația KRAS G12C.

Sotorasib este, de asemenea, testat pe pacienții cu alte tipuri de cancer cu mutația KRAS G12C - de exemplu, cancer pancreatic sau colorectal. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a înțelege potențialul Sotorasib în tratarea altor tipuri de cancer.

Dacă Sotorasib nu este aprobat în țara dumneavoastră, îl puteți accesa în continuare dacă aveți o rețetă. Aflați cum vă putem ajuta să accesați Sotorasib.

Adagrasib (Krazati)

Adagrasib este un medicament mai nou decât Sotorasib. Acesta a fost aprobat doar în SUA până în prezent, dar rezultatele sale inițiale sunt destul de promițătoare. 

Similar cu Sotorasib, Adagrasib este utilizat la pacienții cu NSCLC avansat, care au înregistrat rezultate insuficiente cu terapiile standard, cum ar fi chimioterapia sau imunoterapia. 

Există unele diferențe mici între Sotorasib și Adagrasib. Cu toate acestea, ambii inhibitori ai KRAS G12C acționează într-un mod general similar.

Dacă Adagrasib nu este aprobat în țara dumneavoastră, îl puteți accesa totuși dacă aveți o rețetă. Aflați cum vă putem ajuta să accesați Adagrasib.

Inhibitori KRAS pentru KRAS G12D

În prezent, nu există niciun inhibitor KRAS aprobat care să vizeze în mod specific mutația KRAS G12D. Cu toate acestea, există mai mulți inhibitori în curs de dezvoltare, inclusiv TH-Z835, TH-Z827, KD-8 și MRTX1133 [11]. Unele dintre acestea sunt în stadii de dezvoltare foarte timpurii. MRTX1133 este cel mai promițător inhibitor KRAS G12D în curs de dezvoltare. Acesta a fost aprobat pentru studiile clinice de fază 1 [10].

Inhibitori Pan-KRAS

Un nou tip de inhibitor KRAS este, de asemenea, în curs de dezvoltare. Cunoscute sub denumirea de inhibitori pan-KRAS, aceste medicamente urmăresc să vizeze simultan mai multe mutații KRAS [12]. Inhibitorii pan-KRAS în curs de dezvoltare includ BI 1701963 și RMC-6236. Potențiala utilizare a BI 1701963 în combinație cu Lumakras sotorasib) este, de asemenea, studiată în prezent [13].

Rezistența la inhibitorul KRAS

Inhibitorii KRAS prezintă rezultate clinice pozitive. Din păcate, celulele canceroase dezvoltă în cele din urmă mecanisme de rezistență la aceste terapii țintite. De exemplu, prin alte mutații KRAS care împiedică medicamentul să se lege corect de molecula KRAS.

Ca urmare, chiar și pacienții ale căror tumori s-au stabilizat sau s-au micșorat de la inhibitorii KRAS, sunt susceptibili de a experimenta progresia bolii după un anumit timp [14].

Cercetătorii analizează diferite modalități de a aborda rezistența la inhibitorul KRAS. Unele dintre abordări sunt terapia combinată și alternarea utilizării diferiților inhibitori [15]. Inhibitorii Pan-KRAS pot juca, de asemenea, un rol în rezolvarea problemei rezistenței la inhibitorii KRAS. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe date pentru a determina cea mai bună abordare.  

Ultimele cuvinte despre inhibitorii KRAS

Provocările legate de tratarea mutațiilor KRAS în cancerul pulmonar sunt departe de a se fi încheiat. Cu toate acestea, pentru pacienții în stadiu avansat cu opțiuni limitate de tratament, inhibitorii KRAS deschid o nouă cale a speranței.

Cu inhibitorii KRAS și inhibitorii pan-KRAS care câștigă teren, sperăm să vedem mai multe opțiuni de tratament disponibile pentru pacienții cu NSCLC avansat. De îndată ce noile terapii NSCLC sunt aprobate oriunde în lume, Everyone.org vă poate ajuta să le accesați oriunde. Luați legătura cu noi pentru a afla mai multe. 

 

Contactați-ne

 

Referințe:

 

  1. Definiția oncogenei - NCI Dictionary of Cancer Terms - NCI. Institutul Național al Cancerului, accesat la 16 iunie 2023.
  2. Definiția genei KRAS - NCI Dictionary of Cancer Terms - NCI. Institutul Național al Cancerului, accesat la 16 iunie 2023.
  3. Caracterizarea cu KRAS mutant este un factor determinant critic în imunoterapie și alte terapii multiple pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici. Frontiers, 2 decembrie 2021.
  4. Cancerul pulmonar cu celule non-smici cu mutație KRAS: Convergența moleculelor mici și inhibarea punctului de control imunitar. NCBI, 7 martie 2019.
  5. KRAS și cancerul pulmonar. American Lung Association, 17 noiembrie 2022.
  6. Van Geffen, Wouter H. Eficacitatea imunoterapiei în NSCLC avansat KRAS-mutant: Un studiu real într-o populație chineză. Frontiers, 19 ianuarie 2023.
  7. Mutația KRAS: de la undruggable la druggable în cancer. Transducția semnalului și terapia țintită, 15 noiembrie 2021. 
  8. Terapia KRAS-țintă se dublează ca componentă a imunoterapiei. Institutul Național de Cancer, 31 octombrie 2022.
  9. Tucker, Nichole. Tratamentul cu noul inhibitor KRAS începe în studiul de fază 1/1B, COVALENT-10. Targeted Oncology, 19 ianuarie 2023.
  10. Mirati anunță aprobarea IND de către FDA din SUA care permite inițierea fazei 1 pentru MRTX1133, inhibitorul oral selectiv KRASG12D, primul din clasă. PR Newswire, 19 ianuarie 2023.
  11. Terapii țintite KRAS G12D pentru cancerul pancreatic: A fost cucerită fortăreața? Frontiers, 8 noiembrie 2022.
  12. Extinderea razei de acțiune a oncologiei de precizie prin administrarea de medicamente tuturor mutanților KRAS. Cancer Discovert, 01 aprilie 2022.
  13. BI intră în colaborare cu Amgen. Boehringer Ingelheim, 16 septembrie 2021.
  14. Rezistența la inhibitorii KRASG12C în cancerul pulmonar fără celule mici. NCBI, 24 decembrie 2021.
  15. Pașii următori pentru inhibitorii KRAS se concentrează pe combaterea rezistenței. OncLive, 17 ianuarie 2022