Inhibitori KRAS pentru cancerul pulmonar: Totul despre noile tratamente care aduc speranță

Ultima actualizare: 15 ianuarie 2024

Inhibitori KRAS pentru cancerul pulmonar: Totul despre noile tratamente care aduc speranță

Puteți avea acces legal la medicamente noi, chiar dacă acestea nu sunt aprobate în țara dumneavoastră.

Aflați cum

Dacă dumneavoastră sau cineva apropiat este bolnav de cancer pulmonar, probabil că sunteți deja familiarizat cu termenul KRAS. Fie că este cazul, fie că sunteți nou în acest subiect, vă aflați în locul potrivit. 

În acest articol, vă vom explica tot ce trebuie să știți despre mutațiile KRAS și inhibitorii KRAS, inclusiv modul în care funcționează și cum schimbă peisajul tratamentelor pentru cancerul pulmonar.

Oncogenul KRAS și mutațiile sale

KRAS, prescurtare de la Kirsten rat sarcom viral oncogene omolog. Ca și alți oncogeni, KRAS are capacitatea de a transforma celulele în celule canceroase, în anumite circumstanțe [1]. Aceste circumstanțe sunt adesea legate de mutații ale oncogenei - adică mutațiile KRAS.

Forma naturală, neschimbată, a KRAS este cunoscută sub numele de KRAS de tip sălbatic. Aceasta produce o proteină care semnalează celulelor că trebuie să crească, să se înmulțească sau să moară. 

Atunci când apare o mutație KRAS, proteina produsă de oncogenul KRAS devine hiperactivă. Aceasta trimite semnale către celule, determinându-le să crească și să se răspândească în organism [2].

Tipuri de mutații KRAS în cancerul pulmonar

Mutațiile KRAS apar în 20-40% din toate cancerele pulmonare [4]. Există mai multe tipuri de mutații KRAS. Cu toate acestea, când vine vorba de cancerul pulmonar, cele mai frecvente mutații KRAS sunt KRAS G12C, G12D și G12V. Acestea reprezintă 33,6%, 23,9% și, respectiv, 22,1% din totalul mutațiilor KRAS [3].

 

 

mutații krasmutații kras
Sursa: Frontiere în oncologie

Tratamente standard pentru cancerul pulmonar cu mutație KRAS

Prima linie de tratament pentru cancerul pulmonar este aceeași pentru pacienții cu și fără mutație KRAS. Tratamentele standard includ chirurgia, radioterapia, chimioterapia, imunoterapia sau o combinație a acestora [5].

Are chimioterapia efect asupra mutațiilor KRAS?

Pentru unii pacienți, terapiile standard pot da rezultate pozitive. Rezultatele variază de la un pacient la altul. Unele studii arată că imunoterapia poate fi mai eficientă decât chimioterapia împotriva NSCLC cu mutație KRAS. De fapt, cancerele pulmonare cu celule mici (NSCLC) non-mutante KRAS-mutante par să răspundă la imunoterapie la fel de bine ca și NSCLC non-KRAS-mutante [6]. 

Dar ce se întâmplă cu pacienții care nu au succes (suficient) cu tratamentele standard? Până în 2021, nu existau alte opțiuni de tratament de linia a doua disponibile pentru pacienții cu NSCLC cu mutații KRAS.

Acum, există un nou tip de tratament. Inhibitorii KRAS. 

Inhibitori KRAS: Nu mai este un vis fără speranță

Timp de zeci de ani, direcționarea directă a proteinelor mutante KRAS a fost o sarcină dificilă pentru cercetătorii în domeniul cancerului. În parte, din cauza naturii KRAS. Suprafața sa mică și puțin adâncă face dificilă legarea moleculelor mici la aceasta [7]. În plus, fiecare tip de mutație KRAS necesită o abordare diferită. Ceea ce funcționează în cazul KRAS G12C nu va funcționa neapărat în cazul KRAS G12D sau KRAS G12V.

De-a lungul anilor, au fost explorați inhibitori indirecți ai KRAS. Unii au încercat să întrerupă localizarea membranei KRAS. Alții au încercat să interfereze cu interacțiunea dintre KRAS și proteinele sale efectoare. Toate aceste abordări indirecte au avut rezultate sub așteptări [7].

De aceea, existența primilor inhibitori direcți KRAS aprobați reprezintă cel mai mare progres recent în tratamentul NSCLC KRAS-mutant.

noi inhibitori de krasnoi inhibitori de kras

Inhibitori KRAS pentru KRAS G12C 

Datorită mecanismului său dinamic de ciclare a nucleotidelor, KRAS trece rapid de la o stare "activă" la una "inactivă" - adică o stare în care trimite semnale de creștere către celule sau o stare în care nu o face. Atunci când apare mutația KRAS G12C, KRAS rămâne "blocat" într-o stare activă de semnalizare [8].

Ceea ce cercetătorii au urmărit de mult timp să obțină cu inhibitorii KRAS G12C este stabilizarea KRAS în starea sa inactivă. 

În prezent, există doi inhibitori KRAS G12C aprobați care realizează acest lucru. Unul este Sotorasib (cunoscut și sub numele de Lumakras ) și celălalt - Adagrasib (cunoscut și sub numele de Krazati).

Sotorasib (Lumakras)

De la aprobarea sa de către FDA în 2021, Sotorasib a fost aprobat în multe alte regiuni din întreaga lume. Este utilizat ca terapie de linia a doua pentru pacienții cu cancer pulmonar avansat cu celule non-mici cu mutație KRAS G12C.

Sotorasib este, de asemenea, testat pe pacienți cu alte tipuri de cancer cu mutația KRAS G12C - de exemplu, cancerul pancreatic sau colorectal. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a înțelege potențialul Sotorasib în tratarea altor tipuri de cancer.

Dacă Sotorasib nu este aprobat în țara dvs., îl puteți accesa în continuare dacă aveți o rețetă. Aflați cum vă putem ajuta să accesați Sotorasib.

Adagrasib (Krazati)

Adagrasib este un medicament mai nou decât Sotorasib. Până în prezent, a fost aprobat doar în SUA, dar rezultatele sale inițiale sunt destul de promițătoare. 

Similar cu Sotorasib, Adagrasib este utilizat la pacienții cu NSCLC avansat, care au înregistrat rezultate insuficiente cu terapiile standard, cum ar fi chimioterapia sau imunoterapia. 

Există câteva mici diferențe între Sotorasib și Adagrasib. Cu toate acestea, ambii inhibitori KRAS G12C acționează în general într-un mod similar.

Dacă Adagrasib nu este aprobat în țara dvs., îl puteți accesa în continuare dacă aveți o rețetă. Aflați cum vă putem ajuta să accesați Adagrasib.

Inhibitori KRAS pentru KRAS G12D

În prezent, nu există niciun inhibitor KRAS aprobat care să vizeze în mod specific mutația KRAS G12D. Cu toate acestea, există mai mulți inhibitori în curs de dezvoltare, inclusiv TH-Z835, TH-Z827, KD-8 și MRTX1133 [11]. Unii dintre ei se află în stadii foarte incipiente de dezvoltare. MRTX1133 este cel mai promițător inhibitor KRAS G12D în curs de dezvoltare. Acesta a fost autorizat pentru studii clinice de fază 1 [10].

Inhibitori Pan-KRAS

Un nou tip de inhibitor KRAS este, de asemenea, în curs de dezvoltare. Cunoscuți sub denumirea de inhibitori pan-KRAS, aceste medicamente vizează mai multe mutații KRAS în același timp [12]. Printre inhibitorii pan-KRAS în curs de dezvoltare se numără BI 1701963 și RMC-6236. În prezent, se studiază, de asemenea, potențiala utilizare a BI 1701963 în combinație cu Lumakras (sotorasib) [13].

Rezistența la inhibitori KRAS

Inhibitorii KRAS prezintă rezultate clinice pozitive. Din păcate, celulele canceroase dezvoltă în cele din urmă mecanisme de rezistență la aceste terapii țintite. De exemplu, prin alte mutații KRAS care împiedică medicamentul să se lege în mod corespunzător de molecula KRAS.

Ca urmare, chiar și pacienții ale căror tumori s-au stabilizat sau s-au micșorat în urma tratamentului cu inhibitori KRAS, este posibil să se confrunte cu o progresie a bolii după o anumită perioadă de timp [14].

Cercetătorii analizează diferite modalități de abordare a rezistenței la inhibitorii KRAS. Unele dintre abordări sunt terapia combinată și alternarea utilizării diferiților inhibitori [15]. Inhibitorii Pan-KRAS pot juca, de asemenea, un rol în rezolvarea problemei rezistenței la inhibitorii KRAS. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe date pentru a determina cea mai bună abordare.  

Ultimele cuvinte despre inhibitorii KRAS

Provocările legate de tratarea mutațiilor KRAS în cancerul pulmonar sunt departe de a se fi încheiat. Cu toate acestea, pentru pacienții în stadiu avansat cu opțiuni de tratament limitate, inhibitorii KRAS deschid o nouă cale de speranță.

Cu inhibitorii KRAS și inhibitorii pan-KRAS câștigând teren, sperăm să vedem mai multe opțiuni de tratament disponibile pentru pacienții cu NSCLC avansat. De îndată ce noi terapii pentru NSCLC vor fi aprobate oriunde în lume, Everyone.org vă poate ajuta să le accesați peste tot. Luați legătura cu noi pentru a afla mai multe informații. 

 

Contact

 

Referinţe:

 

  1. Definiția oncogenei - NCI Dicționar de termeni despre cancer - NCI. Institutul Național de Cancer, accesat la 16 iunie 2023.
  2. Definiția genei KRAS - NCI Dicționar de termeni despre cancer - NCI. Institutul Național de Cancer, accesat la 16 iunie 2023.
  3. Caracterizarea cu KRAS mutant este un factor determinant în imunoterapia și alte terapii multiple pentru cancerul pulmonar cu celule mici. Frontiers, 2 decembrie 2021.
  4. Cancerul pulmonar cu celule nu mici KRAS-mutant: Convergența moleculelor mici și a inhibării punctelor de control imunitar. NCBI, 7 martie 2019.
  5. KRAS și cancerul pulmonar. Asociația americană a plămânilor, 17 noiembrie 2022.
  6. Van Geffen, Wouter H. Eficacitatea imunoterapiei în NSCLC avansat KRAS-mutant: Un studiu din lumea reală într-o populație chineză. Frontiers, 19 ianuarie 2023.
  7. Mutația KRAS: de la nedrogabil la medicament în cancer. Transducția semnalelor și terapia țintită, 15 noiembrie 2021. 
  8. Terapia care vizează KRAS se dublează ca și componentă a imunoterapiei. Institutul Național de Cancer, 31 octombrie 2022.
  9. Tucker, Nichole. Tratamentul cu noul inhibitor KRAS începe în cadrul studiului de fază 1/1B, COVALENT-10. Targeted Oncology, 19 ianuarie 2023.
  10. Mirati anunță aprobarea IND de către FDA din SUA care permite inițierea fazei 1 pentru primul inhibitor selectiv oral KRASG12D din clasa sa, MRTX1133. PR Newswire, 19 ianuarie 2023.
  11. Terapii țintite KRAS G12D pentru cancerul pancreatic: A fost cucerită fortăreața?. Frontiers, 8 noiembrie 2022.
  12. Extinderea razei de acțiune a oncologiei de precizie prin tratarea tuturor mutanților KRAS. Cancer Discovert, 01 aprilie 2022.
  13. BI intră în colaborare cu Amgen. Boehringer Ingelheim, 16 septembrie 2021.
  14. Rezistența la inhibitorii KRASG12C în cancerul pulmonar cu celule mici. NCBI, 24 decembrie 2021.
  15. Următorii pași pentru inhibitorii KRAS se concentrează pe combaterea rezistenței. OncLive, 17 ianuarie 2022